Nascido em Madri, Santiago Segura iniciou sua carreira fazendo seu primeiro curta-metragem aos quatorze anos. Após estudar Artes em Madri, ele finalmente decidiu se tornar cineasta. Seu primeiro curta-metragem, Relatos de la medianoche (1989), foi feito com um orçamento de apenas 7.000 pts. (cerca de 60 dólares). Depois disso, participou de vários programas de perguntas e respostas na TV espanhola, como Locos por la tele (1990) e No te rías, que es peor (1990). Com o dinheiro que ganhou com essas aparições, dirigiu Evilio. (1992) e logo depois, Perturbado (1993), ganhando um Goya de melhor curta-metragem em 1994. Seu último curta-metragem é a sequência Evilio vuelve (El purificador) (1994). Ele é um grande amigo do diretor espanhol Álex de la Iglesia e ele já participou de todos os seus filmes. Em 1998, dirigiu seu primeiro longa-metragem, o grande sucesso Torrente, el brazo tonto de la ley (1998).
